Opkomst

Di Luca begon zijn carrière bij het kleine Cantina Tollo maar kon geen overwinning uit de brand slepen. Hij werd wel tweede in de Ronde van Lombardije en in een etappe an de Ronde van Italië. Het jaar erna was de eerste etappe in de Giro wel een feit en in 2001 won hij met de Ronde van Lombardije zijn eerste klassieker, meteen ook een monument.

Daarna trok Di Luca naar Saeco, vandaar ging het naar Liquigas. In 2005 won hij de Waalse Pijl, de Amstel Gold Race en werd hij 4e in de Giro na twee riioverwinningen. Bovendien won hij in dat jaar ook de eerste editie van de UCI ProTour.

Giro

De Tour en de Vuelta stonden soms ook op het programma van de Italiaan maar de Giro bleef elk jaar zijn grote doelstelling. In 2007 kon hij zijn ambitie waarmaken door de roze trui mee naar huis nemen. Hij won voor Andy Schleck en Eddy Mazzoleni. Met Luik-Bastenaken-Luik won hij dat jaar ook zijn tweede monument.

Doping

Een rode draad door de carrière van Di Luca is spijtig genoeg ook het vermeende gebruik van doping. In 2004 werd zijn naam een eerste keer vernoemd in een onderzoek en in 2008 werd hij voor 4 maanden geschorst voor contact met een dopingarts.

In 2009 testte hij tijdens de Giro positief op het verboden product CERO en moest hij opnieuw een schorsing uitzitten. En ook in 2013 werd hij betrapt op het gebruik van doping. Het leverde hem een levenslange schorsing op.